濾泡輔助性T細胞（Tfh）

簡介: 濾泡輔助性T細胞（ Follicular  helper  T  cell， Tfh ）是由 Schaerli 和 Breifeld 在2000年發(fā)現(xiàn)的，且在2008年 King 等人確定了 Tfh 細胞是一種獨立的 CD4⁺  T 效應細胞亞群。Tfh細胞直接來源于初始T細胞（ Na?ve  T  cells ），定位于淋巴濾泡，主要功能是輔助B細胞增殖和產(chǎn)生抗體，參與體液免疫。它對免疫系統(tǒng)的建立以及功能的完善非常重要，特別是針對感染疾病的體液免疫起決定性調(diào)節(jié)作用，同時在自身免疫和腫瘤發(fā)生等相關疾病中也扮演重要角色。其特殊之處在于，它沒有溶解細胞或吞噬細胞的作用，但卻可以激活并指導其他免疫細胞。

主要標記物：Tfh 細胞屬于 CD4⁺  T 細胞亞群，其表型特征為 CXCR5⁺CD40L^hiICOS^hi ，并且還表達細胞因子 IL-21 和轉錄因子 Bcl-6 。 IL-21 和 Bcl-6 （ B-cell  lymphoma  6 ）對于 Tfh 細胞的發(fā)生和發(fā)育至關重要。其中 IL-21 誘導 Tfh 的分化并促進其表面 CXCR5 的表達； Bcl-6 對于 Tfh 轉移到淋巴濾泡和 B 細胞發(fā)生中心（ Germinal  center ）的形成必不可少。

圖1  Tfh 細胞主要標記結構示意圖

功能特征：

1.各類因子對 Tfh 細胞分化的影響

ICOS: Tfh 細胞上的 ICOS 與 B 細胞上的 ICOS-Ligand 作用，傳遞協(xié)同刺激信號，對 Tfh 細胞的產(chǎn)生及存活、 IL-21 的表達、發(fā)生中心的形成及特異性抗體的產(chǎn)生都至關重要。 

IL-6: IL-6 因子具有促炎癥和抗炎癥雙重角色。作為抗炎癥因子，其具有抑制 TNF-a 和 IL-1 的功能，同時激活 IL-1Ra 和 IL-10 ，且 IL-6 對 Tfh 細胞的產(chǎn)生是必需的。研究顯示，如單獨缺失 IL-6 ，雖不影響發(fā)生中心的形成，但不能實現(xiàn) Tfh 細胞的分化。 

IL-21: IL-21 的結構與 IL-2、 IL-15 相似，由活化的 T 細胞表達，且可以誘導 T 細胞和 B 細胞增殖。在沒有 TGF-beta 的情況下， IL-21 開啟 Tfh 細胞的分化。 

CXCR5: CXCR5 又稱 CD185 ，是 CXCL13 的受體。 CXCR5 只在 Tfh 細胞上持續(xù)表達， Tfh 細胞 通過 CXCR5 在 CXCL13 的趨化作用下募集至淋巴濾泡發(fā)生中心（ Germinal  center ）。

圖2  各類因子與 Tfh 細胞分化的關系示意圖

2.Tfh 細胞與各類疾病

Tfh 細胞的主要作用是增加高親和力 B 細胞和長壽漿細胞的形成，并幫助他們轉移到發(fā)生中心（GC）。在接受抗原刺激后，初始 B 細胞首次移動到 T 細胞區(qū)，且在來自 Tfh 細胞和抗原呈遞細胞的共刺激作用下開始活化并形成發(fā)生中心。當發(fā)生中心的 B 細胞開始分化為漿細胞或記憶 B 細胞時， Bcl-6 會阻止 B 細胞的增殖，因為 Bcl-6 可以抑制 B 細胞活化基因的表達，如 CD69、 STAT1 和 CD80 等，同時也會通過調(diào)節(jié) Prdm1 來抑制發(fā)生中心的 B 細胞向漿細胞分化。 Tfh 細胞通過 CD40 的作用致使 Bcl-6 轉錄沉默，從而促使發(fā)生中心 B 細胞存活和增殖。且在這一過程中，CD40L、PD-1、BAFF、IL-4 和 IL-21 等信號分子的參與也是必不可缺的。

圖3  Tfh 細胞主要功能示意圖

因此，基于 Tfh 細胞的功能特性，其與多種疾病密切相關。 Tfh 細胞及相關分子的缺陷會導致正常的 B 細胞反應不能完成，產(chǎn)生體液免疫缺陷。相反， Tfh 功能亢進也會導致病態(tài)的自身免疫反應，介導自身免疫病的發(fā)生。目前對 Tfh 的研究也主要集中在其與自身免疫疾病和 HIV 的關系上面。

圖4  Tfh 細胞與疾病的關系

部分相關產(chǎn)品